Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白是肢体发育和骨形成的主要调节因子，该通路的失调导致小鼠胚胎中严重的肢体缺损，并导致成年小鼠和人类无法维持骨量。值得注意的是，患有骨质疏松症或与年龄相关的骨质疏松的患者存在骨髓间质基质细胞（BMMSC）中Wnt/β-catenin信号转导活性明显降低的现象。因此，靶向调控Wnt/β-catenin信号有望成为治疗骨质疏松或与衰老相关的骨质流失的治疗方法。
Wnt/β-catenin信号通路对骨稳态尤其重要，而β-catenin的核蓄积则需要激活Rac1（Rho小GTPase家族的一员）。尽管已经发现Rho小GTP酶在β-连环蛋白依赖性Wnt信号传导途径中的作用，但是RhoA在调节Wnt/β-连环蛋白信号传导中的重要性和生物学相关性仍然不清楚。
2021年3月，新葡萄曾玲晖教授团队在Cell Regeneration上发表了题为“RhoA/Rock activation represents a new mechanism for inactivating Wnt/β-catenin signaling in the aging-associated bone loss ”的论文，报道了衰老相关的骨质流失的调节涉及RhoA/Rho激酶（Rock）通过激活Janus激酶（Jak）并使其糖原合酶激酶-3βTyr216残基直接磷酸化来破坏β-连环蛋白（Gsk3β）的新机制。
该团队首先利用C3H10T1/2细胞，小鼠胚胎成纤维细胞，HEK293T细胞和L929细胞等多种细胞株发现Wnt3a以不依赖于Lrp5/6和依赖于Lrp5/6的方式激活RhoA，但以不依赖于Rac1或Cdc42的方式激活RhoA。然后，他们通过与表达Cre重组酶的小鼠杂交，得到有条件地表达RhoA的显性负性形式（dnRhoA，T19N）或RhoA的组成型活性形式（caRhoA，G14V）的小鼠，确证了由Wnt3依赖Lrp5/6和不依赖Lrp5/6的RhoA/Rock激活激活Jak1/2以直接在Tyr216磷酸化Gsk3β，从而导致Gsk3β激活和随后的β-连环蛋白去稳定作用。与这些分子事件相一致，小鼠胚胎肢芽芽外胚层中的RhoA功能丧失或获得功能与Dkk1功能获得发生了遗传相互作用，分别拯救了严重的肢体截短表型或表型上缺失β-catenin（Figure 1-5）。
同样，成骨细胞前的RhoA功能丧失会强烈增加骨骼形成，而功能获得会减少骨骼形成。重要的是，高RhoA/Rock活性与Jak和Gsk3β活性密切相关，但与老年男性和小鼠的骨髓间充质基质细胞中的β-catenin信号活性却呈负相关，而对Rock的系统性抑制激活了β-catenin信号来拮抗与衰老相关的骨质流失（Figure 6-8）。
综上所述，这些结果确定了RhoA/Rock依赖的Gsk3β激活和随后的β-catenin失稳，这是迄今尚未表征的控制肢体长大和骨骼稳态的机制。
浙江大学石伟博士为本文第一作者，我院联培硕士研究生任倩蕾为共同作者，我院曾玲晖教授和浙江大学吴希美教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金和国家重点研发计划的经费支持。
